위선암

위선암은 위암에서 가장 흔한 병리형입니다(전체 위암의 약 90%를 차지합니다). 위선암의 발생은 정상 위점막에서 시작되어 "만성 염증 → 위축성 위염 → 장상피화생 → 이형성증(상피내 종양)"의 단계적 발전 과정을 거쳐 진행되며, 각 단계는 분자 수준에서의 이상 축적을 동반합니다. 그 핵심 기전은 외부 유발인자, 만성 염증 구동, 분자 유전적 이상 3가지 주요 연결고리로 나눌 수 있습니다[1, 2].

외부 환경 요인은 위선암의 주요 원인이며, 그 중 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염은 WHO가 지정한 가장 확실한 1급 발암인자입니다. 다른 요인으로는 장기간 고염식 섭취, 유전적 소인 등이 있으며, 이들은 상승적 또는 중첩 효과로 손상을 악화시킵니다[3].

• 점막 장벽 파괴와 상피 위축: 염증성 인자(IL-1β, TNF-α 등)는 위점막 상피세포의 증식과 분화를 억제하고 위저선 위축(위산 분비 감소)을 유발하며, 점막의 손상 인자에 대한 저항력을 더욱 저하시킵니다；

• 장상피화생(IM): 위산이 감소된 환경에 적응하기 위해 위점막 상피가 장상피로 대체됩니다(배세포, 흡수세포 출현 등). 이 과정은 유전자 발현 패턴의 변화를 동반하며(CDX2, MUC2 등 장상피 마커의 발현 상승 등), 장상피화생 상피는 더 높은 증식 활성을 가지고 돌연변이 축적이 쉽게 발생합니다.

• 이형성증(상피내 종양): 장상피화생이 더 진행되면 상피세포에 형태학적·구조적 이상(큰 핵, 뚜렷한 핵소체, 불규칙한 배열 등)이 나타나고 세포 증식이 제어 불능이 됩니다(Ki-67 지수 상승 등). 하지만 기저막을 뚫지 않았기 때문에 "전암병변"으로 분류됩니다. 이 단계는 암을 역전시키기 위한 중요한 분기점이며, 개입하지 않을 경우 약 5~10%의 중등도~중증 이형성증이 5년 내에 선암으로 진행합니다[4].

점막 손상이 축적되면서 위점막 세포는 점차 유전자 돌연변이, 염색체 이상, 후성유전학적 변화가 발생하며 최종적으로 "무제한 증식, 세포자멸사 저항성, 침윤 전이" 등 악성 표현형을 유발합니다.

• RAS-MAPK 경로의 활성화: 위선암의 약 10~20%에서 KRAS 또는 NRAS 유전자 돌연변이가 관찰되며, 경로의 지속적 활성화를 유발해 세포 증식을 촉진하고 세포자멸사를 억제합니다.

• PI3K-AKT-mTOR 경로의 활성화: 위선암의 약 30~40%에서 PIK3CA 유전자 돌연변이(PI3K 촉매 서브유닛을 코딩) 또는 PTEN 유전자의 불활성화(PI3K 경로를 음성 조절)가 관찰되며, 경로 활성화 후 세포 대사, 혈관 신생, 침윤을 촉진합니다.

• TP53 유전자 돌연변이: 위선암에서 가장 빈번하게 관찰되는 돌연변이 중 하나입니다(발생률 약 50~60%). TP53는 "게놈의 수호신"으로 불리며, 돌연변이 후 DNA 손상 복구 및 세포자멸사 유도 기능을 잃어 이상 세포의 생존과 추가적인 돌연변이 축적을 가능하게 합니다；

• 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염: 위선암의 약 10%는 EBV 감염과 연관되어 있습니다(EBV 연관 위암). 잠복막 단백질 1(LMP1) 등 단백질을 코딩해 NF-κB, PI3K 등 경로를 활성화하고 염증과 세포 증식을 촉진합니다. 또한 EBV 감염은 이상 DNA 메틸화(종양 억제 유전자 사일렌싱 등)를 유발합니다[5].

• DNA 메틸화: 예를 들어 종양 억제 유전자 p16INK4a와 MLH1의 프로모터 영역의 과메틸화는 각각 유전자 사일렌싱(단백질 발현 불가)과 세포주기 조절 및 DNA 복구 기능 상실을 유발합니다.

• 히스톤 변형: 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 등은 크로마틴 농축을 유발해 종양 억제 유전자의 전사를 억제합니다.

• CAF(암 관련 섬유아세포)는 콜라겐, 피브로넥틴 등 ECM 성분을 분비해 면역세포 침윤을 막는 물리적 장벽을 형성합니다. 동시에 IL-6, TGF-β 등 사이토카인을 분비해 종양 세포의 증식과 침윤을 촉진합니다.

• 면역 억제 세포(Treg 세포 등)는 IL-10, TGF-β를 분비해 이펙터 T 세포의 기능을 억제해 "면역 회피"를 유발하고 종양 세포의 증식을 가능하게 합니다.

그림: 위선암 발병 기전(Hp 감염, 고염식, 염증 반응, 유전자·후성유전학적 변화)